Κυστική Ίνωση: Ελπιδοφόρες έρευνες για «σπάνιους» ασθενείς

Κυστική Ίνωση: Ελπιδοφόρες έρευνες για «σπάνιους» ασθενείς

Τι δείχνουν οι νέες πρωτοποριακές έρευνες;

Κυστική Ίνωση: Ελπιδοφόρες έρευνες για «σπάνιους» ασθενείς

Ιδιαίτερα ενθαρρυντικά αποτελέσματα αναμένονται από πρωτοποριακές έρευνες που πραγματοποιούνται από τους επιστήμονες για την εύρεση νέων θεραπειών σε ασθενείς με Κυστική Ίνωση που έχουν σπάνιες γονιδιακές μεταλλάξεις, ή μεταλλάξεις που οδηγούν σε βαριά συμπτωματολογία λόγω μηδαμινής ή εξαιρετικά μειωμένης παραγωγής πρωτεΐνης CFTR, η οποία παίζει ρόλο στη ρύθμιση της διαµεµβρανικής ροής ύδατος και ηλεκτρολυτών που στους ασθενείς με τη νόσο είναι προβληματική.

Όπως μας εξηγεί η κυρία Αγγελική Πρεφτίτση, πρόεδρος του Συλλόγου για την Κυστική  Ίνωση (https://www.cfathess.gr/):  

«Για πάρα πολλά χρόνια η Κυστική Ίνωση αποτελούσε αντικείμενο των παιδιάτρων και η θεραπεία που ελάμβαναν οι ασθενείς ήταν ανάλογη με τα συμπτώματα που αυτοί εμφάνιζαν. Τα τελευταία χρόνια όμως, βρέθηκαν νέες θεραπείες, νέα φάρμακα που στοχεύουν στο αίτιο της νόσου, συμβάλλοντας στην καλύτερη ρύθμιση και λειτουργία της πρωτεΐνης CFTR που είναι υπεύθυνη για τη νόσο. Τα φάρμακα αυτά όμως απευθύνονται σε ασθενείς με συγκεκριμένες γενετικές μεταλλάξεις. Μέχρι στιγμής, δεν έχουν βρεθεί φάρμακα αντίστοιχου θεραπευτικού οφέλους για ασθενείς που έχουν πολύ σπάνιες μεταλλάξεις, ή για ασθενείς που δεν παράγουν ή παράγουν εξαιρετικά μειωμένη λειτουργική πρωτεΐνη CFTR. Οι επιστήμονες προσδοκούν ότι τα αποτελέσματα των ερευνών αυτών, θα καταφέρουν να καλύψουν το θεραπευτικό «κενό» που υπάρχει και για τους ασθενείς αυτούς», επισημαίνει η πρόεδρος του Συλλόγου για την Κυστική Ίνωση κ. Αγγελική Πρεφτίτση.

Το ερευνητικό πρόγραμμα HIT-CF Europe (www.hitcf.org/) το οποίο  χρηματοδοτείται από τη δράση για την έρευνα και την καινοτομία HORIZON 2020 της Ευρωπαϊκής Ένωσης και υποστηρίζεται και από την Ευρωπαϊκή Οργάνωση Συλλόγων ασθενών για την Κυστική Ίνωση στοχεύει στην καλύτερη θεραπεία και ποιότητα ζωής των ασθενών με Κυστική Ίνωση με σπάνιες μεταλλάξεις. Στο πρόγραμμα αυτό συμμετέχουν πιστοποιημένα εργαστήρια από την Ευρώπη. Οι δότες ιστών είναι ασθενείς με Κυστική Ίνωση, που δεν έχουν λόγω του γονότυπου τους, ένδειξη για κάποια από τις νέες τρέχουσες θεραπείες ρυθμιστών της πρωτεΐνης CFTR, οι οποίοι υπολογίζονται σε περίπου 2.300 άτομα σε όλη την Ευρώπη.

Στην έρευνα HIT CF, στην παρούσα φάση αρχικά διεξάγονται ex-vivo δοκιμές σε οργανοειδή (organoids), που προέρχονται από ιστούς ασθενών και σύμφωνα με την απόκριση των φαρμάκων σε αυτά, ένας μικρότερος αριθμός αυτών θα συμμετάσχει στις κλινικές δοκιμές προκειμένου να προσδιοριστεί το κλινικό όφελος. Όλα τα εργαστήρια που συμμετέχουν ανήκουν στο Δίκτυο Κλινικών Δοκιμών της Ευρωπαϊκής Ιατρικής Εταιρίας για την Κυστική Ίνωση-(ΕCFS-CTN). Στα πλαίσια του προγράμματος αυτού, θα ξεκινήσει στα μέσα του 2020 η κλινική δοκιμή «CHOISES» (Crossover trial based on Human Organoid Individual response in CF - Efficacy Study), που θα είναι η πρώτη έρευνα για εξατομικευμένη θεραπεία για την Κυστική Ίνωση και αποτελεί μια στρατηγικής σημασίας έρευνα, προκειμένου να «χαρτογραφηθεί» ένας δρόμος για την εύρεση εξατομικευμένων θεραπειών για τη νόσο σε ασθενείς με  σπάνιες μεταλλάξεις. 

Η κλινική δοκιμή «CHOISES» αρχικά αποσκοπεί στη διερεύνηση της ex-vivo απόκρισης δειγμάτων ιστού, που συλλέχτηκαν βάσει ειδικής διαδικασίας αναρρόφησης από το ορθό των ασθενών, σε νέους ρυθμιστές της πρωτεΐνης CFTR, τους οποίους δημιούργησε η εταιρία Proteostasis Therapeutics, που εξειδικεύεται στην φαρμακευτική βιοτεχνολογία και ασχολείται με την εύρεση και την ανάπτυξη νέων καινοτόμων θεραπειών για την Κυστική Ίνωση καθώς και για άλλες ασθένειες, που οφείλονται στη δυσλειτουργία πρωτεϊνών.

Ο ιστός, που λαμβάνεται από τους ασθενείς, αναπτύσσεται σε οργανοειδές (organoid) με ιδιότητες παρόμοιες με εκείνες του οργάνου από το οποίο προήλθε. Επειδή τα οργανοειδή προέρχονται από βλαστοκύτταρα, περιέχουν τις ίδιες γενετικές μεταλλάξεις με το άτομο, από το οποίο προήλθαν και έτσι γίνεται δυνατή η εξατομικευμένη θεραπεία σε ασθενείς με σπάνιες μεταλλάξεις. Στη συνέχεια, αυτή η εξατομικευμένη θεραπευτική προσέγγιση μπορεί να απευθύνεται τελικά σε μεγαλύτερο τμήμα της ινοκυστικής κοινότητας. H ex-vivo δοκιμή πλεονεκτεί έναντι των in-vitro δοκιμών, όπως των δοκιμών με ανθρώπινα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα από τους πνεύμονες (κύτταρα HBE), καθώς οι ιστοί λαμβάνονται από τον δότη με λιγότερο επεμβατικές και χωρίς πόνο μεθόδους ή τις δοκιμές σε ποντικούς (FRT line), οι οποίες εμφανίζουν εσφαλμένα θετικά αποτελέσματα. Στη συνέχεια, ο δότης μπορεί να συμμετάσχει στην κλινική δοκιμή, που έπεται. Τα οργανοειδή μπορούν να παράσχουν πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με τους δότες ιστών, συμπεριλαμβανομένων και της δυνατότητας βελτίωσης της πνευμονικής λειτουργίας ή την μείωση των τιμών στο τεστ ιδρώτα με τους νέους ρυθμιστές της πρωτεΐνης CFTR, βασιζόμενοι στην ανταπόκριση που θα έχουν τα φάρμακα αυτά στις ex vivo έρευνες.

Η εταιρεία Proteostasis Therapeutics ανακοίνωσε το Φεβρουάριο το 2020, ότι έχουν επιλεγεί 502 ασθενείς από 16 χώρες με λιγότερο συχνό γονότυπο, προκειμένου να μετέχουν στην κλινική δοκιμή CHOICES που είναι μία διπλή, τυφλή, διασταυρούμενη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη με περίοδο θεραπείας 8 εβδομάδων και εξάμηνης δόσης χωρίς διακοπή. Πρόκειται δε, να συμπληρώσει την έρευνα MORE, μια καθολική μελέτη τρίτης φάσης, τυχαιοποιημένη και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με Κυστική Ίνωση, ομόζυγους με την πιο συχνή μετάλλαξη F508DEL. Σκοπός της είναι ο έλεγχος της απόκρισής τους σε ρυθμιστές, που βρίσκονται υπό έρευνα, μεταξύ των οποίων και οι νέοι ενεργοποιητές, επιδιορθωτές και ενισχυτές της CFTR πρωτεΐνης, που δημιούργησε, δηλαδή οι ουσίες dirocaftor, posenacaftor και nesolicaftor, αντίστοιχα. Επισημαίνεται, ότι μόλις πρόσφατα ανακοινώθηκαν από την ίδια εταιρεία τα αποτελέσματα μιας μελέτης, που διεξήχθη ex vivo και αφορά στην επίδραση νέων ρυθμιστών της πρωτεΐνης CFTR σε οργανοειδή  από ασθενείς, που δεν έχουν ένδειξη για κάποια από τις νέες τρέχουσες θεραπείες ρυθμιστών της πρωτεΐνης CFTR.

Η νέα ουσία nesolicaftor (PTI-428) που δοκιμάζεται είναι ένας νέος πειραματικός ενισχυτής της πρωτεΐνης CFTR, που εξετάζεται για τη θεραπεία ασθενών με Κυστική Ίνωση, οι οποίοι έχουν έστω και μία μετάλλαξη F508del στο γονίδιό τους. Είναι το ένα μέλος του τριπλού συνδυασμού PTI, που περιλαμβάνει την ουσία dirocaftor (PTI-808), που είναι ένας νέος ενεργοποιητής και της ουσίας posenacaftor (PTI-801), που είναι ένας τρίτης γενιάς επιδιορθωτής. Η ουσία nesolicaftor έχει αποδειχθεί, ότι λειτουργεί στα αρχικά στάδια γένεσης της πρωτεΐνης CFTR και αυξάνει τα επίπεδα της συντιθέμενης πρωτεΐνης, δημιουργώντας έτσι τις προϋποθέσεις για θεραπευτική δράση στην Κυστική Ίνωση, συνδυαζόμενη με έναν ενεργοποιητή καθώς και έναν επιδιορθωτή της πρωτεΐνης CFTR. Η απόδοση της ουσίας αυτής εξετάστηκε σε μελέτη, που συμμετείχαν 250 εθελοντές, υγιείς και ασθενείς με Κυστική Ίνωση. Τα αποτελέσματα ερευνών από τη δράση του πειραματικού επιταχυντή nesolicaftor έχουν ήδη δημοσιευθεί στο «Journal of Cystic Fibrosis». Αξίζει να σημειωθεί ότι τον Μάϊο του 2019, η ουσία nesolicaftor έλαβε τον χαρακτηρισμό του «ορφανού φαρμάκου» από την Ευρωπαϊκή επιτροπή και έχει ήδη χαρακτηριστεί από τον Αμερικάνικο Οργανισμό Φαρμάκων (FDA) ως ορφανό (Orphan Drug Designation), καινοτόμο (Breakthrough Therapy Designation), και αξιολογούμενο με ταχείες διαδικασίες (Fast track Designation).

«Αυτά τα αποτελέσματα παρέχουν μία νέα προοπτική στην κυτταρική ρύθμιση της βιοσύνθεσης της πρωτεΐνης CFTR και προωθούν την κατανόηση της βιολογίας της Κυστικής Ίνωσης προς όφελος της επιστημονικής κοινότητας, η οποία αναζητά νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις γι’ αυτή τη σοβαρή, απειλητική για τη ζωή, νόσο», όπως αναφέρει ο Jeffery W. Kelly, Ph.D., συνιδρυτής της Proteostasis Therapeutics, Inc. και συσυγγραφέας στο προαναφερόμενο άρθρο.

«Η εταιρεία Proteostasis Therapeutics είναι η μόνη, που συμμετέχει στο πρόγραμμα HIT-CF διαθέτοντας επαρκή συνδυασμό νέων ρυθμιστών της πρωτεΐνης CFTR, που έχουν θετικά αποτελέσματα στη φάση 2, και δημιουργεί βάσιμη αισιοδοξία για θετικά αποτελέσματα στην κλινική δοκιμή CHOICES» αναφέρει ο Geoffrey Gilmartin, M.D., M.M.Sc., επικεφαλής του Ιατρικού Τμήματος της Εταιρείας.

«Η πρόσβαση σε ρυθμιστές της πρωτεΐνης CFTR στην Ευρώπη εξαρτάται, είτε από την έλλειψη ενδείξεων σε ασθενείς βάσει του γονότυπου τους, είτε από την μη αποζημίωσή τους λόγω του υψηλού κόστους τους», λέει ο Κορνέλις Κ. Φαν ντερ Εντ, Καθηγητής Παιδιατρικής Πνευμονολογίας του Νοσοκομείου Παίδων Βιλχελμίνα του Πανεπιστημιακού Παιδιατρικού Κέντρου της Ουτρέχτης και συντονιστής του προγράμματος HIT-CF και συνεχίζει «η  πρόσβαση στην εξατομικευμένη θεραπεία, που βασίζεται σε οργανοειδή, προσφέρει περισσότερες δυνατότητες στη λήψη ιατρικών αποφάσεων και παρέχει σε κάθε ασθενή ρυθμιστές της πρωτεΐνης CFTR  με το μεγαλύτερο δυνατό όφελος». Τα αποτελέσματα της μελέτης CHOICES μπορεί να αποτελέσουν τη βάση για αίτηση για άδεια κυκλοφορίας από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) το 2021.

Παράλληλα, ιδιαίτερα ελπιδοφόρα είναι τα μηνύματα για τη θεραπεία ασθενών με Κυστική Ίνωση με ανερμηνεύσιμες (nonsense) μεταλλάξεις από την έρευνα της εταιρείας ELOXX Pharmaceuticals, η οποία εξειδικεύεται στην ανακάλυψη και ανάπτυξη καινοτόμων θεραπειών για την Κυστική Ίνωση καθώς και άλλων γενετικών παθήσεων, που οφείλονται σε περιορισμένη παραγωγή λειτουργικής πρωτεΐνης. Την έρευνα πραγματοποιεί η εταιρία σε ασθενείς από τις Η.Π.Α. και το Ισραήλ και αναμένεται η συμμετοχή και άλλων ασθενών από όλον τον κόσμο. Το πρώτο τετράμηνο του 2020 πρόκειται να συμπληρωθούν οι συμμετοχές ασθενών στην κλινική δοκιμή και τα πρώτα αποτελέσματα της έρευνας αναμένονται το πρώτο εξάμηνο του 2020. 

Στις ανερμηνεύσιμες μεταλλάξεις ή μεταλλάξεις «nonsense» όπως ονομάζονται  παρεμποδίζεται η σύνθεση πρωτεϊνών από το αγγελιοφόρο RNA. Ακολούθως, οι ασθενείς με αυτές τις μεταλλάξεις παράγουν ελάχιστη έως καθόλου λειτουργική πρωτεΐνη, γεγονός που οδηγεί σε βαρύ φαινότυπο. Η μέθοδος της «προσεκτικής ανάγνωσης» στοχεύει στην επέκταση της ημιζωής του αγγελιοφόρου RNA και την αύξηση σύνθεσης της πρωτεΐνης με ενεργοποίηση του κυτοπλασμικού ριβοσώματος.

Η χημική ουσία ELX-02 που ερευνάται είναι μία ευκαρυωτική, ριβοσωματική, επιλεκτική γλυκοσίδη (ERSG eukaryotic ribosomal glycoside), που σχεδιάστηκε προκειμένου να αυξήσει την ικανότητα ανάγνωσης της πρωτεΐνης, σε ασθενείς με μεταλλάξεις nonsense και να ενεργοποιήσει την παραγωγή ικανών ποσοτήτων πλήρως λειτουργικής πρωτεΐνης, προκειμένου να ανακτήσει τη δραστηριότητα αυτής. Αυτοί οι ασθενείς έχουν αυξημένες ιατρικές ανάγκες, εκδηλώνουν βαριά συμπτώματα της νόσου και οι θεραπευτικές προσεγγίσεις γι’ αυτούς είναι ελάχιστες, εάν υπάρχουν.

Η κλινική δοκιμή φάσης 2 θα πραγματοποιηθεί σε μέχρι 24 ασθενείς στις Η.Π.Α., την Ευρώπη και το Ισραήλ. Το Αμερικάνικο Ίδρυμα για την Κυστική Ίνωση (CFF) χρηματοδοτεί τμήμα της έρευνας. To θεραπευτικό πρωτόκολλο έχει εγκριθεί από το Δίκτυο Ανάπτυξης Θεραπειών για την Κυστική Ίνωση (TDN), που είναι το μεγαλύτερο δίκτυο κλινικών δοκιμών για την Κυστική Ίνωση, παγκοσμίως. Επίσης, σε Ευρωπαϊκό επίπεδο η κλινική δοκιμή χαρακτηρίστηκε ως υψηλής προτεραιότητας από το Δίκτυο Κλινικών Δοκιμών για την Κυστική Ίνωση (ECFS-CTN) της Ευρωπαϊκής Ιατρικής Εταιρίας για την Κυστική Ίνωση. Όπως μας επισημαίνει η κυρία Αγγελική Πρεφτίτση:

«Ανεξάρτητα από τα μέχρι στιγμής θετικά αποτελέσματα που έχει η νέα γενιά ρυθμιστών πρωτεΐνης CFTR και ειδικά ο νέος ενισχυτής αυτής, το ερευνητικό πρόγραμμα HIT-CF Europe, στο οποίο συμμετέχουν ήδη ασθενείς από 16 χώρες της Ευρώπης και το οποίο χρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση, θεωρώ ότι είναι πρωτοπόρο στο είδος του και αποτελεί μοναδικής σημασίας για εμάς τους ασθενείς για δυο κυρίως λόγους: Αφενός, γιατί απευθύνεται σε ινοκυστικούς ασθενείς με σπάνιες γονιδιακές μεταλλάξεις για τους οποίους μέχρι στιγμής δεν υπάρχει διαθέσιμη θεραπεία και αφετέρου διότι η μέθοδος έρευνας που ακολουθείται μέσω της δημιουργίας οργανοειδών από ιστούς και βλαστοκύτταρα που λαμβάνονται ανώδυνα και αναίμακτα από τους ασθενείς, ανοίγει πλέον το δρόμο για την εύρεση νέων, εξατομικευμένων και καινοτόμων θεραπειών που θα προσφέρουν μεγαλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα στους ασθενείς βάσει του γενετικού προφίλ τους», και συνεχίζει, «εξίσου σημαντική θεωρώ και την  έρευνα που πραγματοποιείται για τους ασθενείς με συγκεκριμένο τύπο μεταλλάξεων (nonsense), διότι οι ασθενείς με Κυστική Ίνωση που δεν παράγουν λειτουργική πρωτεΐνη CFTR, είναι συνήθως οι πιο βαριές περιπτώσεις της νόσου και μέχρι στιγμής είναι ελάχιστες οι θεραπευτικές επιλογές τους. Το βέβαιο πάντως είναι ότι πλέον σε όλον τον κόσμο πραγματοποιούνται έρευνες με σημαντικά αποτελέσματα για την εύρεση θεραπείας για όλους τους ασθενείς με Κυστική Ίνωση και αυτό είναι ενθαρρυντικό για όλους μας».

Σημ.: Το χρονοδιάγραμμα και η πορεία των ερευνητικών προγραμμάτων, έχει επηρεαστεί από την επιδημία του κορωνοϊού στην παρούσα φάση.

Πηγές:

  • Dukovskia et al., «Amplifiers co-translationally enhance CFTR biosynthesis via PCBP1-mediated regulation of CFTR mRNA», Journal of Cystic Fibrosis, 15.02.2020
  • Δελτίο Τύπου της εταιρείας Proteostasis Theapeutics, Inc. «Proteostasis Therapeutics
    Announces New Publication on the Mechanism of Action of a Novel Class of CFTR Modulators Called Amplifiers in the Journal of Cystic Fibrosis», 25.02.2020.
  • Δελτίο Τύπου της εταιρείας Proteostasis Theapeutics, Inc. «Proteostasis Therapeutics and CF Europe Announce Completion of Patient Enrollment for CHOICES, the First-Ever Personalized Medicine-Based Study in Cystic Fibrosis», 24.02.2020.
  • Δελτίο Τύπου της εταιρείας Eloxx Pharmaceuticals, “Eloxx Pharmaceuticals Provides Update on Progress of Its Phase 2 Clinical Programs for ELX-02 and ERSG Pipeline at Biotech Showcase™”, 14.01.2020.

Ιστοσελίδες: https://www.hitcf.org/ - http://www.proteostasis.com/ - https://www.eloxxpharma.com/ - https://www.cfathess.gr/

 

Διαβάστε επίσης

Μαθητές με κυστική ίνωση: Προβλήματα και αντιμετώπιση

Κυστική ίνωση: Τι να προσέχουν οι ασθενείς όταν ταξιδεύουν

Τι είναι η κυστική ακμή και tips για να την αντιμετωπίσετε

Κυστική Ίνωση: Συναγερμός για τη "γνωστή-άγνωστη" λοίμωξη

24.49 €
ΑΓΟΡΑΣΕ ΤΟ
ΠΑΙΔΙΚΑ ΠΑΠΟΥΤΣΙΑ ADIDAS ΓΙΑ ΚΟΡΙΤΣΙΑ - ΓΚΡΙ
41.29 €
ΑΓΟΡΑΣΕ ΤΟ
ΠΑΙΔΙΚΑ ΠΑΠΟΥΤΣΙΑ ASICS ΓΙΑ ΑΓΟΡΙΑ - ΜΑΥΡΟ
42.00 €
ΑΓΟΡΑΣΕ ΤΟ
Βusquets Σχολική Τσάντα Route 66'
38.40 €
ΑΓΟΡΑΣΕ ΤΟ
Βusquets Σχολική Τσάντα οβαλ 'Μαργαρίτα'
ΔΙΑΒΑΣΕ ΣΤΟ MOTHERSBLOG
Ενοχλητικές συνήθειες των παιδιών που είναι σημαντικές στην ανάπτυξή τους

Ενοχλητικές συνήθειες των παιδιών που είναι σημαντικές στην ανάπτυξή τους

Ορισμένες «κακές» συνήθειες που έχουν τα παιδιά, στην πραγματικότητα τα βοηθούν να…
Διάβασε τη συνέχεια
ΔΙΑΒΑΣΕ ΣΤΟ MOTHERSBLOG
Πόσες ώρες ύπνου χρειάζονται τα νήπια;

Πόσες ώρες ύπνου χρειάζονται τα νήπια;

Πόσο πρέπει να κοιμάται ένα παιδί νηπιακής ηλικίας μέσα στη μέρα, ανάλογα…
Διάβασε τη συνέχεια
ΔΙΑΒΑΣΕ ΣΤΟ MOTHERSBLOG
Πρόληψη και έγκαιρος εμβολιασμός

Πρόληψη και έγκαιρος εμβολιασμός

Γράφει η Μαρία - Λουίζα Βούρου.
Διάβασε τη συνέχεια
ΔΙΑΒΑΣΕ ΣΤΟ MOTHERSBLOG
Διάσημες Ελληνίδες: Όλες οι φορές που μας έδειξαν τα παιδικά δωμάτια (pics)

Διάσημες Ελληνίδες: Όλες οι φορές που μας έδειξαν τα παιδικά δωμάτια (pics)

Τα παιδικά δωμάτια των παιδιών τους είναι απλά και υπέροχα.
Διάβασε τη συνέχεια
BEST OF NETWORK
Ερντογάν όπως…Σαντάμ Χουσεΐν: Χυδαίες ύβρεις κατά των ΗΠΑ - Οργή για τον «σουλτάνο» στην Ουάσινγκτον
Καιρός - Αρναούτογλου: «Προσοχή! Ας ελπίσουμε να μην επιβεβαιωθούν τα μοντέλα»
Νταϊάνα: Το άδοξο τέλος της θλιμμένης πριγκίπισσας και οι θεωρίες συνωμοσίας πίσω από το δυστύχημα
Παγώνη στο Newsbomb.gr: Έρχεται και τρίτο κύμα - Μην περιμένετε σύντομη επιστροφή στην κανονικότητα
Lockdown: Ανοίγουν με αυστηρούς κανόνες ασφαλείας τα μαγαζιά με εποχικά είδη - Πώς θα λειτουργούν
Colpo grosso με τα Αrleigh Burke - Αίτημα στις ΗΠΑ για τα πανίσχυρα αντιτορπιλικά
Survivor - Αποκλειστικό: Αυτοί είναι οι 2 πρώτοι Διάσημοι, πάει για... βόμβα ο Ιλιτζαλί
Η ερειπωμένη βίλα που γυρίστηκε η «Η αρχόντισσα κι ο αλήτης» (video)
Big Brother αποχώρηση: Η ανατροπή και τα κλάματα (video)
Το «Χαμένο Σμήνος» και η «γέννηση» του Τριγώνου των Βερμούδων
Ο καιρός σήμερα Σάββατο, 5 Δεκεμβρίου
«Το πνεύμα του κακού»: Η... κατάρα της ταινίας, πέντε ηθοποιοί πέθαναν - Η θεωρία των σκελετών!
MOTHERTOOLS
novalac-logo
Η εγκυμοσύνη σας ανά εβδομάδα

Η εγκυμοσύνη σας ανά εβδομάδα

Η ανάπτυξη του εμβρύου ανά εβδομάδα

Η ανάπτυξη του εμβρύου ανά εβδομάδα

Το μωρό σας μήνα με το μήνα

Το μωρό σας μήνα με το μήνα

Υπολογισμός Σύλληψης & Ωορρηξίας

Εξετάσεις

Εξετάσεις

Θηλασμός

Θηλασμός

Μαιευτήριο

Μαιευτήριο

Ημερομηνία Υπολογισμού Τοκετού

Ημερομηνία Υπολογισμού Τοκετού

Υπολογισμός Εβδομάδας Κύησης

Υπολογισμός Εβδομάδας Κύησης

Τα πάντα για τον Αυτισμό

©2012-2020 Mothersblog.gr - All rights reserved
«Τι να μαγειρέψω σήμερα;» Εβδομαδιαίο πρόγραμμα διατροφής από το Mothersblog.gr